ساخت فرآورده هاي دارويي استريل

MANUFACTURING OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS

ساخت فرآورده هاي استريل نيازمند كاهش عوامل آلوده كننده ميكروبي، ذرات و مواد تب‌زا است. اين امر بيشتر به مهارت، آموزش، رفتار و روش كاركنان شاغل در كار بستگي دارد. تضمين كيفيت بسيار مهم بوده و روند توليد بايد به طور دقيق با روش هاي اعتبارسنجي شده صورت پذيرد. اعتمادِ تنها به استريليتي يا ساير جنبه هاي كيفيت نبايد جايگزين هرگونه آزمايش فرآيند انتهايي يا‌ محصول نهايي شود.

ساخت فرآورده هاي استريل كه نيازمند الزامات خاصي به منظور كاهش احتمال آلودگي ميكربي, آلودگي ذرات يا مواد تب زا (Pyrogen)  مي باشد, بايد در نواحي تميز صورت گيرد و ورود به اين مناطق براي كاركنان، تجهيزات و مواد از طريق هوابند/ ایرلاک انجام پذيرد. مناطق تميز بايد در حد استاندارد مناسب نگهداري شده و هواي ورودي به اين محل ها ازفيلترهاي ويژه با كاركرد مؤثر عبور كرده باشد.

عمليات توليد به دو گروه تقسيم مي شود: اول روش هايي كه محصول در انتهاي توليد، استريل مي‌شود و دوم آنهايي كه قسمتي يا تمام مراحل توليد, بصورت آسپتيك انجام مي شوند. هر عمل توليدي، نيازمند محيطي با سطحِ تميزيِ مخصوص به خود در حين كار است تا خطرات آلودگي هاي ميكروبي يا ذرات در فرآورده ها يا موادي كه به اين مناطق آورده مي شوند،كاهش يابد.

به منظور تأمين وضعيت هاي "در حين كار يا فعال" (in operation)  ، اين مناطق بايد طوري طراحي شده باشند كه سطوح تميزي هوا در حالت " غير كاري يا استراحت" (at rest) براي آنها محقق گردد. حالت " غير كاري يا استراحت" حالتي است كه تجهيزات نصب شده و آماده كار مي باشند و تمامي ماشين آلات توليد وجود دارند ولي كاركنان در محيط كار حضور ندارند. حالت در "حين كار يا فعال"  حالتي است كه دستگاه ها در حال كار مي‌باشند و  عمل توليد با تعداد مشخصي از پرسنل در حال انجام مي‌باشد.

براي توليد فرآورده هاي داروئي استريل، معمولاً چهار درجه از مناطق تميز وجود دارند.

• درجه A: محلي مي‌باشد كه عمليات مواجه با خطرات بالا مي‌باشند، براي مثال منطقه پر كردن، درزني (stopper bowls)، آمپول ها و ويال هاي درباز، برقراري ارتباطات و اتصالات در شرايط آسپتيك (Aseptic). بطور معمول چنين شرايطي بوسيله سيستم جريان هواي لامينار (Laminar air flow)  فراهم ميشوند. سيستم هاي جريان هواي لامينار بايد تأمين كننده سرعت هواي يكنواختي در محدوده 54/0-36/0 متر بر ثانیه در محل كار در مورد اتاق‌هاي تميز باز باشند. حفظ و نگهداري جريان هاي هواي لامينار بايستي نشان داده شده و اعتبارسنجي گردد.
• درجه B: اين محيط زمينه منطقه درجه A براي فعاليت هاي آماده سازي آسپتيك و پركردن مي باشد.
• درجه هاي C:  اين مناطق تميز، براي مراحلي كه در ساخت فرآورده هاي استريل، كمتر حياتي هستند، مورد استفاده قرار مي گيرند.

در جاهائي كه اعمال آسپتيك صورت مي پذيرد، اعمال كنترل و مراقبت بايد به دفعات صورت گيرد و از روش هاي نمونه برداري مانند گذاشتن پليت، نمونه برداري از حجم هوا و نمونه گيري سطحي ( با استفاده از پليت هاي تماسي و سواب ها ) مي توان بهره برد. روشهاي نمونه برداري مورد استفاده در عمل نبايد با حفاظت منطقه اي تداخل داشته باشند. نتايج حاصل از اعمال كنترل و مراقبت بايد به عنوان بخشي از مستندات هر سري ساخت كه آماده آزاد سازي (release) محصول نهائي است مورد توجه قرار گيرند. 

فرآیند ساخت فرآورده هاي دارويي استريل         

احتياط هاي لازم براي به حداقل رساندن آلودگي بايد در طي تمام مراحل فرآيند كه شامل مراحل قبل از استريليزاسيون هم مي‌شود انجام شود. موادي با منشا ميكروبيولوژيك نبايد در نواحي مورد استفاده براي فرآيند ساير محصولات دارويي تهيه و پر شوند.  با اين حال واكسن هاي ارگانيسم هاي مرده يا عصاره باكتريايي مي توانند بعد از غير فعال سازي در همان فضا با ساير فرآورده هاي دارويي استريل پر شوند.

اعتبارسنجي فرآيند آسپتيك بايد شامل يك آزمايش مشابه فرآيند (process simulation test) با استفاده از يك محيط مغذي (media  fill) باشد. انتخاب محيط مغذي بر اساس شكل دارويي محصول و انتخابي بودن، شفافيت، غلظت و مناسب بودن جهت استريليزاسيون محيط مغذي انجام مي شود. آزمايش مشابه سازي فرآيند بايد در حد امكان شبيه به فرآيند روتين ساخت آسپتيك باشد و شامل تمامي مراحل ساخت بحراني باشد. علاوه بر اين، مداخلات مختلفي را كه در هنگام توليد عادي ممكن است رخ دهد و همچنين حالت بدترين موقعيت بايد در نظر گرفته شوند.

آزمايش های مشابه سازي فرآيند بايد به عنوان اعتبارسنجي اوليه بوسيله آزمايش مشابه سازي سري ساخت متوالي رضايت بخش در هر شيفت، انجام شود و در فواصل زماني معين و بعد از هر گونه تغيير يا اصلاح در سيستم HVAC، تجهيزات، فرآيند و تعداد شيفت هاي كاري تكرار شود. معمولاً آزمايش های مشابه سازي فرآيند بايد دوبار در سال درهر شيفت كاري و در هر فرآيند انجام شود. تعداد ظروف بكار رفته در media fill بايد كافي بوده تا امكان ارزيابي معتبر وجود داشته باشد. براي سري هاي ساخت كوچك، تعداد ظروف براي media fill بايد حداقل مساوي با اندازه سري ساخت محصول باشد.

هدف اين است كه محصول بايد رشدي معادل صفر داشته باشد اما ميزان‌ آلودگي كمتر از 0/1 %  بادرجه اطمينان 95%  هم قابل قبول است. سازنده بايد محدوده هاي هشدار و فعاليت را ايجاد كند. هر گونه آلودگي بايد بررسي شود.

بايد دقت نمود كه عمل اعتبارسنجي ، فرآيند را به خطر نياندازد.

منابع آب، تجهيزات تصفيه آب و آب تصفيه شده بايد از نقطه نظر آلودگي شيميايي و بيولوژيكي و به صورت مقتضي از نظر اندوتوكسين‌ها بطور منظم تحت كنترل - مراقبت باشد. سوابق نتايج حاصل از كنترل - مراقبت و هر گونه اقدام انجام گرفته بايد حفظ و نگه داري شود.

فعاليت ها در اتاق هاي تميز و به ويژه در زمان اجراي عمليات آسپتيك بايد در حداقل بوده و حركت كاركنان بايد كنترل شده و اصولي باشد تا به اين وسيله از انتشار اضافي ذرات و ارگانيسم‌ها به علت فعاليت هاي بسيار شديد جلوگيري به عمل آيد. 

به خاطر ماهيت پوشش افراد در اين فضاها ، دما و رطوبت محيط نبايد بصورت ناراحت كننده اي بالا باشد.

آلودگي ميكروبي مواد اوليه بايد حداقل باشد.

ظروف و مواديكه امكان ايجاد الياف را دارند بايد در محيط تميز به حداقل برسند. 

اجزاء ، ظروف و تجهيزات بعد از فرآيند پاكسازي نهايي بايد به نحوي كار شوند كه مجدداً آلوده نگردند.

فاصله زماني بين شستشو و خشك كردن و استريل كردن اجزاء، ظروف و تجهيزات و نيز فاصله بين استريليزاسيون و استفاده از آن ها بايد به حداقل رسانده شود و براي آن محدوده زماني (time-limit)، متناسب با شرايط نگه داري تعيين گردد.

زمان بين شروع تهيه يك محلول و استريليزاسيون يا فيلتراسيون بوسيله فيلترهاي جدا كننده ميكرو ارگانيسم‌ها (micro-organism-retaining filter) ) بايد به حداقل رسانده شود.

بايد براي هر محصول با توجه به تركيب آن و روش توصيه شده براي نگهداري آن، حداكثر زمان مجاز تعيين شود.

درجه های مناطق تمیز

براي توليد فرآورده هاي داروئي استريل ، معمولاً چهار درجه از مناطق تميز وجود دارند.

درجه A (grade A): محلي مي‌باشد كه عمليات مواجه با خطرات بالا مي‌باشند، براي مثال: منطقه پر كردن، در زني (stopper bowls)، آمپول ها و ويال هاي در باز، برقراري ارتباطات و اتصالات در شرايط آسپتيك. به طور معمول چنين شرايطي بوسيله سيستم جريان هواي موازی- لامينار (Laminar air flow)  فراهم مي شود. سيستم هاي جريان هواي لامينار بايد تأمين كننده سرعت هواي يكنواختي در محدوده 54/0-36/0  متر بر ثانیه در محل كار در مورد اتاق‌هاي تميز باز باشند. حفظ و نگه داري جريان هاي هوايلامينار بايستي نشان داده شده و اعتبارسنجي گردد. جريان هواي يك جهتي و سرعت هاي پائين تر ممكن است در سيستم هاي ايزولاتور بسته و جعبه دستكش(glove boxes) كاربرد داشته باشد.

درجه B (grade B): اين محيط زمينه منطقه درجه A براي فعاليتهاي آماده سازي آسپتيك و پركردن مي باشد.

درجه هاي C و D (grade C and D): اين مناطق تميز ، براي مراحلي كه در ساخت فرآورده هاي استريل كمتر حياتي هستند، مورد استفاده قرار مي گيرند. 

استريليزاسيون به وسيله حرارت   Sterilization by heat 

هر سيكل استريليزاسيون حرارتي بايد روي يك نمودار زمان / دما با مقياس به اندازه كافي بزرگ و يا تجهيزات مناسب ديگري با دقت و صحت مناسب ثبت شود. محل استقرار پروب هاي دمايي بكار رفته براي كنترل و يا ثبت دما بايد در طي عمليات معتبر سازی تعيين شود و در صورت امكان در مقابل يك دماسنج مستقل دومي كه پروب آن در همان محل نصب مي گردد بررسي شود. از انديكاتورهاي شيميايي يا بيولوژيك نيز مي توان استفاده كرد اما نبايد جاي اندازه گيري هاي فيزيكي را بگيرند. 

انديكاتورهاي بيولوژيك بايد به عنوان روش تكميلي در بررسي استريليزاسيون مورد استفاده قرار گيرد. آن ها بايد مطابق دستورالعمل هاي سازنده نگه داري و استفاده شوند و كيفيت آن ها به وسيله كنترل مثبت چك شود. در صورت استفاده از انديكاتورهاي بيولوژيك, احتياط هاي شديد بايد جهت جلوگيري از انتقال آلودگي ميكروبي از آن ها اعمال شود.

 قبل از اين كه اندازه گيري مدت زمان استريليزاسيون شروع شود, زمان كافي بايد داده شود تا تمامي مواد بارگيري شده به دماي مورد نياز برسد. اين زمان بايد براي هر نوع ماده بارگيري شده جهت فرآيند تعيين شود. 

بعد از مرحله دماي بالاي هر سيكل استريليزاسيون حرارتيT احتياطات لازم بايد جهت جلوگيري از آلودگي محصول استريل شده در حين سرد شدن اعمال شود. مايع يا گاز خنك كننده كه در تماس با محصول است بايد استريل شده باشد مگر اين كه بتوان نشان دادكه هيچ ظرف داراي نشتي براي استفاده، تائيد نشده است. 
براي افتراق محصولات استريل شده ازمحصولات استريل نشده بايد راه هاي واضحي وجود داشته باشد. هر سبد, سيني يا ساير وسايل حمل محصول و تركيبات بايد به وسيله نام ماده، شماره سري ساخت و مشخصه استريل بودن يا نبودن به وضوح برچسب زده شود. 

انديكاتورهايي مثل نوارهاي اتوكلاو ( در صورت مناسب بودن ) براي نشان دادن اين كه يك سري ساخت يا قسمتي از آن (sub-batch) از فرآيند استريليزاسيون عبور داده شده است ممكن است استفاده شوند، اما اين ها شاخص قابل اعتمادي براي اين كه اين سري ساخت، واقعاً استريل است نمي باشند.

سوابق استريليزاسيون بايد براي هر دوره استريليزاسيون در دسترس باشد. اين سوابق بايد به عنوان قسمتي از روند ترخيص سري ساخت مورد تأييد قرار گيرند.

قبل از پذيرفتن هر فرآيند استريليزاسيون, مناسب بودن آن براي محصول و كارايي آن براي دست يابي به شرايط استريل كردن مطلوب در تمامي قسمت هاي هر نوع ماده اي كه فرآيند مي‌شود, بايد از طريق اندازه گيري هاي فيزيكي و بكارگيري انديكاتورهاي بيولوژيك در صورت امكان نشان داده شود. 
معتبر بودن فرآيند در زمان هاي معين, حداقل ساليانه و هر زمان كه تغييرات عمده اي در تجهيزات ايجاد شود بايد ارزيابي و سوابق نتايج بايد نگه داري شوند.

الگوهاي بارگيري معتبر بايد براي تمام فرآيندهاي استريليزاسيون ايجاد گردد.

shokofa_world@

شبکه تخصصی " جی ام پی "، " جی ال پی " و " اتاق تمیز "